18 ноября 2008 г. произошло важное событие для всех, кто производит фармацевтическую продукцию. В США был опубликован проект нового руководства FDA по валидации процессов при производстве лекарственных средств (Guidance for Industry. Process Validation: General Principles and Practices) [1]. Предыдущий аналогичный документ FDA был опубликован в мае 1987 г., т.е. более 30 лет тому назад.
В новом руководстве нашли отражение современные тенденции, относящиеся к обеспечению качества лекарственных средств, и сформулированные в инициативе FDA, опубликованной в 2002 г., которая получила название: «Фармацевтические правила cGMP в 21 веке. Подход, основанный на анализе рисков.» (“Pharmaceutical cGMPs for the 21st Century: Risk-Based Approach“) [2]. В этой инициативе впервые был провозглашен новый системный подход к обеспечению качества лекарственных средств, основанный на анализе и управлении рисками (Risk Based Approach), а также на применении системы мониторинга технологического процесса с использованием новейших аналитических средств (Process Analytical Technology – PAT) и на создании всеобъемлющей системы качества (Quality System) производства лекарственных средств. Этот подход нашел отражение в серии новых руководств FDA, вышедших в свет в 2004 и 2006 годах [3-5].
Отличия валидации, непрерывной и поточной верификации. Как разобраться в новом Приложении 15 GMP?
С 1996 г. по 2002 г. он работал в Великобритании в европейском отделении американской компании Sterilox Technologies International Inc.
С 2003 г. Попов А. Ю. руководит фирмой ООО «Эй Пи Интернэйшнл» (www.biofermenter.ru), которая является официальным представителем в России известных немецких компаний Sartorius Stedim Systems GmbH и Concept GMP Engineering GmbH.
Алексей Юрьевич является членом ISPE (International Society of Pharmaceutical Engineers), а также членом редакционного совета и постоянным автором журнала «Чистые помещения и технологические среды».
К области его интересов относятся:
- современное аппаратурно-технологическое оснащение фармацевтических предприятий
- анализ рисков применительно к обеспечению качества лекарственных препаратов
- валидация процессов при производстве лекарственных средств.
Область применения руководства FDA
Новое руководство FDA по валидации процессов применимо к производству следующих категорий лекарственных препаратов:
- лекарственные средства, предназначенные для людей
- ветеринарные препараты
- биологические и биотехнологические продукты
- активные фармацевтические ингредиенты и фармацевтические субстанции
- лекарственные средства, произведенные в комбинации с медицинскими изделиями.
Хотелось бы обратить внимание читателей на то, что новое руководство для промышленности (Guidance or Industry), как и все другие руководства, издаваемые FDA, носит не обязательный, а рекомендательный характер. Оно выражает современные представления и подходы к валидации процессов, которых придерживается FDA. Обязательными являются так называемые правила cGMP (current Good manufacturing Practice), которые имеют силу закона и публикуются в виде Code Federal Register (CFR).
Отсутствует валидация процесса Замечания FDA
Философия нового руководства FDA по валидации процессов
Американские cGMP, которые носят обязательный характер и имеют силу закона, требуют, чтобы валидированное (validating) фармацевтическое производство осуществляло выпуск лекарственных средства с высоким уровнем обеспечения качества (21 CFR 211.100(a) и 211.110 (а)). При этом указывается, что валидация процессов относится к деятельности по обеспечению качества фармацевтической продукции. Главной задачей обеспечения качества является то, чтобы лекарственные средства были изготовлены годными для применения в соответствии с их назначением (intended use). Под годностью понимается безопасность и эффективность лекарственных препаратов при приеме пациентом.
Обеспечение качества, согласно cGMP, базируется на выполнении следующих основополагающих принципов:
- Качество, безопасность и эффективность заложены или «встроены» (built into) в лекарственный препарат на стадии его разработки
- Качество препарата не может быть гарантировано только за счет проверки качества полупродуктов и готовой продукции
- Каждый шаг производственного процесса лекарственных средств постоянно находится под контролем (управлением) для обеспечения того, чтобы готовая продукция полностью соответствовала всем показателям качества, указанным в спецификации на нее.
Базируясь на этих трех принципах, новое руководство FDA дает следующее определение валидации процессов:
Валидацией процесса называется сбор и анализ данных, которые начинаются на стадии разработки процесса и продолжаются на стадии промышленного производства для того, чтобы получить научно-обоснованное доказательство того,что процесс способен стабильно производить качественную продукцию.
Валидация процесса включает в себя определенную последовательность действий, выполняемых на протяжении жизненного цикла фармацевтического продукта и процесса его производства. При этом понятие «жизненный цикл» (product lifecycle) продукта понимается так, как оно определено в Руководстве ICH Q8A Pharmaceutical Development [9].
Новое руководство FDA выделяет три основных стадии валидации процесса:
Стадия 1. – Разработка процесса. Процесс промышленного (коммерческого) производства оценивается (валидируется) на этой стадии, основываясь на знании процесса, полученном при его разработке и масштабировании.
Стадия 2. – Квалификация процесса. На этой стадии производственный процесс проверяется на способность устойчиво производить качественную продукцию при промышленном (коммерческом) производстве.
Стадия 3. – Продолжающаяся верификация процесса. Она включает в себя регулярные проверки, выполняемые в процессе текущего производства, для подтверждения того, что процесс находится под контролем, т.е. обеспечивается гарантированное производство продукции надлежащего качества.
При этом подчеркивается, что перед тем, как любая партия лекарственного препарата будет отгружена потребителю, производителю следует получить высокую степень гарантии того, что производственный процесс будет устойчиво давать продукцию, соответствующую всем показателям качества. Этой гарантии следует добиваться на основании объективной информации, получаемой на стадиях лабораторной, пилотной и/или промышленной отработки процесса. С помощью этой информации следует продемонстрировать, что процесс промышленного (коммерческого) производства способен устойчиво (стабильно) производить готовую продукцию надлежащего качества в реальных условиях промышленного производства, включая такие условия как «наихудший случай» (“worst case”), при которых имеет место высокий риск нарушения требований производственного процесса.
Успешная валидация процесса зависит от наличия информации и знаний о природе процесса. Эти знания являются залогом того, что производственный процесс будет управляться надлежащим образом. Каждому производителю следует добиваться высокой степени понимания процесса для надлежащего обеспечения выпуска качественной продукции.
Каждый процесс выполняется в условиях наличия внешних и внутренних вариаций (переменных значений технологических параметров). Эти вариации должны быть в определенных пределах, чтобы гарантировать стабильный выпуск продукции надлежащего качества. То есть валидированный производственный процесс должен независимо от этих вариаций обеспечить выпуск качественных лекарственных средств.
Для этого производителю следует:
- понимать причины и источники вариаций
- выявлять наличие и степень вариаций
- понимать влияние вариаций на процесс и, соответственно, на показатели качества продукта
- управлять этими вариациями в зависимости от того, какое влияние они оказывают на процесс и продукт.
Эти знания получаются на стадии разработки процесса, уточняются и дополняются на стадиях масштабирования процесса и внедрения его в промышленное производство.
Главная задача на стадии разработки процесса и его внедрения в производство – получить поле допустимых значений всех технологических параметров и отработать меры контроля (управления) по удержанию процесса в этом поле.
После отработки и внедрения производственного процесса производитель должен поддерживать процесс в поле допустимых значений технологических параметров на протяжении всего времени использования процесса.
Итак, валидация процесса является частью системы обеспечения качества готовой продукции. Ее цель – дать уверенность всем заинтересованным сторонам (производителю, контролирующим органам и потребителю) в том, что производственный процесс надлежащим образом управляется (находится под контролем) и гарантирует выпуск продукции надлежащего качества, несмотря на возможные риски, которые связаны с сырьем и материалами, производственной средой, оборудованием и персоналом.
Современные требования GMP предполагают, что, создавая систему обеспечения качества, производителю следует документально подтвердить, что
все риски, способные оказать негативное влияние на качество продукции, выявлены, проанализированы и разработана система предупредительных и корректирующих действий, позволяющая удерживать эти риски под контролем. В этом, собственно, и состоит «основанный на рисках подход» (risk based approach) к обеспечению качества лекарственных средств.
Валидация процесса должна собрать объективные доказательства для такого документального подтверждения. Следовательно, валидация процесса должна проводиться с учетом выявленных рисков, включая проведение валидационных испытаний в ситуации, относящейся к «наихудшему случаю» (worst case). При этом под «наихудшим случаем» понимается возможная ситуация, возникающая в производстве лекарственных средств, при которой технологические параметры, условия производства, функционирование оборудования и действия персонала образуют комбинацию эффектов, наихудшую для производства продукции надлежащего качества.
Кратко философию нового руководства можно сформулировать следующим образом.
- Валидация процесса начинается уже на стадии его разработки. Полностью процесс валидируется при внедрении его в коммерческое производство. Затем периодически проверяется его валиди-рованность, т.е. способность устойчиво производить продукцию надлежащего качества.
- С самого начала разработки процесса необходимо проводить анализ рисков, способных помешать выпуску продукции надлежащего качества. Систему управления процессом (контроль процесса) следует создавать с учетом выявленных рисков. При этом валидация процесса также проводится с учетом выявленных рисков, в том числе и для ситуаций, относящихся к «наихудшему случаю».
Источник: pharmprom.livejournal.com
Валидация процессов. Новый подход FDA (Часть 1)
С 2003 г. Попов А. Ю. руководит фирмой ООО «Эй Пи Интернэйшнл» (www.biofermenter.ru), которая является официальным представителем в России известных немецких компаний Sartorius Stedim Systems GmbH и Concept GMP Engineering GmbH.
Алексей Юрьевич является членом ISPE (International Society of Pharmaceutical Engineers), а также членом редакционного совета и постоянным автором журнала «Чистые помещения и технологические среды».
К области его интересов относятся:
- современное аппаратурно-технологическое оснащение фармацевтических предприятий
- анализ рисков применительно к обеспечению качества лекарственных препаратов
- валидация процессов при производстве лекарственных средств.
Область применения руководства FDA
Новое руководство FDA по валидации процессов применимо к производству следующих категорий лекарственных препаратов:
- лекарственные средства, предназначенные для людей
- ветеринарные препараты
- биологические и биотехнологические продукты
- активные фармацевтические ингредиенты и фармацевтические субстанции
- лекарственные средства, произведенные в комбинации с медицинскими изделиями.
Хотелось бы обратить внимание читателей на то, что новое руководство для промышленности (Guidance or Industry), как и все другие руководства, издаваемые FDA, носит не обязательный, а рекомендательный характер. Оно выражает современные представления и подходы к валидации процессов, которых придерживается FDA. Обязательными являются так называемые правила cGMP (current Good manufacturing Practice), которые имеют силу закона и публикуются в виде Code Federal Register (CFR).
Философия нового руководства FDA по валидации процессов
Американские cGMP, которые носят обязательный характер и имеют силу закона, требуют, чтобы валидированное (validating) фармацевтическое производство осуществляло выпуск лекарственных средства с высоким уровнем обеспечения качества (21 CFR 211.100(a) и 211.110 (а)). При этом указывается, что валидация процессов относится к деятельности по обеспечению качества фармацевтической продукции. Главной задачей обеспечения качества является то, чтобы лекарственные средства были изготовлены годными для применения в соответствии с их назначением (intended use). Под годностью понимается безопасность и эффективность лекарственных препаратов при приеме пациентом.
Обеспечение качества, согласно cGMP, базируется на выполнении следующих основополагающих принципов:
- Качество, безопасность и эффективность заложены или «встроены» (built into) в лекарственный препарат на стадии его разработки
- Качество препарата не может быть гарантировано только за счет проверки качества полупродуктов и готовой продукции
- Каждый шаг производственного процесса лекарственных средств постоянно находится под контролем (управлением) для обеспечения того, чтобы готовая продукция полностью соответствовала всем показателям качества, указанным в спецификации на нее.
Базируясь на этих трех принципах, новое руководство FDA дает следующее определение валидации процессов:
Валидацией процесса называется сбор и анализ данных, которые начинаются на стадии разработки процесса и продолжаются на стадии промышленного производства для того, чтобы получить научно-обоснованное доказательство того,что процесс способен стабильно производить качественную продукцию.
Валидация процесса включает в себя определенную последовательность действий, выполняемых на протяжении жизненного цикла фармацевтического продукта и процесса его производства. При этом понятие «жизненный цикл» (product lifecycle) продукта понимается так, как оно определено в Руководстве ICH Q8A Pharmaceutical Development [9].
Новое руководство FDA выделяет три основных стадии валидации процесса:
Стадия 1. Разработка процесса. Процесс промышленного (коммерческого) производства оценивается (валидируется) на этой стадии, основываясь на знании процесса, полученном при его разработке и масштабировании.
Стадия 2. Квалификация процесса. На этой стадии производственный процесс проверяется на способность устойчиво производить качественную продукцию при промышленном (коммерческом) производстве.
Стадия 3. Продолжающаяся верификация процесса. Она включает в себя регулярные проверки, выполняемые в процессе текущего производства, для подтверждения того, что процесс находится под контролем, т.е. обеспечивается гарантированное производство продукции надлежащего качества.
При этом подчеркивается, что перед тем, как любая партия лекарственного препарата будет отгружена потребителю, производителю следует получить высокую степень гарантии того, что производственный процесс будет устойчиво давать продукцию, соответствующую всем показателям качества. Этой гарантии следует добиваться на основании объективной информации, получаемой на стадиях лабораторной, пилотной и/или промышленной отработки процесса. С помощью этой информации следует продемонстрировать, что процесс промышленного (коммерческого) производства способен устойчиво (стабильно) производить готовую продукцию надлежащего качества в реальных условиях промышленного производства, включая такие условия как «наихудший случай» (“worst case”), при которых имеет место высокий риск нарушения требований производственного процесса.
Успешная валидация процесса зависит от наличия информации и знаний о природе процесса. Эти знания являются залогом того, что производственный процесс будет управляться надлежащим образом. Каждому производителю следует добиваться высокой степени понимания процесса для надлежащего обеспечения выпуска качественной продукции.
Каждый процесс выполняется в условиях наличия внешних и внутренних вариаций (переменных значений технологических параметров). Эти вариации должны быть в определенных пределах, чтобы гарантировать стабильный выпуск продукции надлежащего качества. То есть валидированный производственный процесс должен независимо от этих вариаций обеспечить выпуск качественных лекарственных средств.
Для этого производителю следует:
- понимать причины и источники вариаций
- выявлять наличие и степень вариаций
- понимать влияние вариаций на процесс и, соответственно, на показатели качества продукта
- управлять этими вариациями в зависимости от того, какое влияние они оказывают на процесс и продукт.
Эти знания получаются на стадии разработки процесса, уточняются и дополняются на стадиях масштабирования процесса и внедрения его в промышленное производство.
Главная задача на стадии разработки процесса и его внедрения в производство получить поле допустимых значений всех технологических параметров и отработать меры контроля (управления) по удержанию процесса в этом поле.
После отработки и внедрения производственного процесса производитель должен поддерживать процесс в поле допустимых значений технологических параметров на протяжении всего времени использования процесса.
Итак, валидация процесса является частью системы обеспечения качества готовой продукции. Ее цель дать уверенность всем заинтересованным сторонам (производителю, контролирующим органам и потребителю) в том, что производственный процесс надлежащим образом управляется (находится под контролем) и гарантирует выпуск продукции надлежащего качества, несмотря на возможные риски, которые связаны с сырьем и материалами, производственной средой, оборудованием и персоналом.
Современные требования GMP предполагают, что, создавая систему обеспечения качества, производителю следует документально подтвердить, что
все риски, способные оказать негативное влияние на качество продукции, выявлены, проанализированы и разработана система предупредительных и корректирующих действий, позволяющая удерживать эти риски под контролем. В этом, собственно, и состоит «основанный на рисках подход» (risk based approach) к обеспечению качества лекарственных средств.
Валидация процесса должна собрать объективные доказательства для такого документального подтверждения. Следовательно, валидация процесса должна проводиться с учетом выявленных рисков, включая проведение валидационных испытаний в ситуации, относящейся к «наихудшему случаю» (worst case). При этом под «наихудшим случаем» понимается возможная ситуация, возникающая в производстве лекарственных средств, при которой технологические параметры, условия производства, функционирование оборудования и действия персонала образуют комбинацию эффектов, наихудшую для производства продукции надлежащего качества.
Кратко философию нового руководства можно сформулировать следующим образом.
- Валидация процесса начинается уже на стадии его разработки. Полностью процесс валидируется при внедрении его в коммерческое производство. Затем периодически проверяется его валиди-рованность, т.е. способность устойчиво производить продукцию надлежащего качества.
- С самого начала разработки процесса необходимо проводить анализ рисков, способных помешать выпуску продукции надлежащего качества. Систему управления процессом (контроль процесса) следует создавать с учетом выявленных рисков. При этом валидация процесса также проводится с учетом выявленных рисков, в том числе и для ситуаций, относящихся к «наихудшему случаю».
Источник: www.liveinternet.ru
Шесть руководств, которые требуют статистического управления процессом
Несмотря на то, что статистическое управление процессами существует уже более полувека, оно сравнительно недавно начало появляться в руководствах и нормативных документах по качеству. Далее по тексту курсивом выделены цитаты из конкретного руководства, указанного в заголовке пункта.
1) Руководство FDA «Валидация процесса: общие принципы и практики»
Акцент сделан на элементах технологического проекта и поддержании технологического контроля на основе знаний, полученных в ходе всего промышленного производства.
Акцент сделан на достаточные знания для обнаружения и контроля изменчивости путем использования статистического анализа.
2) МЗ Канады «Руководства по валидации для фармацевтических лекарственных форм»
Для анализа данных следует использовать статистические инструменты.
Количество выполненных прогонов процесса и сделанных наблюдений должно быть достаточным для того, чтобы можно было установить обычную степень изменчивости и тенденции для получения данных, достаточных для выполнения оценки.
Ничем не отличается от руководства по валидации процесса FDA США.
3) Свод федеральных правил, раздел 21, часть 820.250
(a) В тех случаях, когда это необходимо, каждый производитель должен разработать, внедрить и использовать процедуры идентификации подходящих статистических методов, необходимых для установления, контроля и верификации приемлемости возможностей процесса и характеристик продукта.
Это руководство содержит базовый справочник по статистике. В нем для производителей медицинских изделий приведены примеры использования контрольных карт и процесс расчета возможностей процесса.
4) ICH Q8 (R2) «Фармацевтическая разработка»
Один из документов Международной конференции по гармонизации, который согласует руководства по валидации процесса, а также содержит четкое требование к статистическому управлению процессом.
«Соответствующие критические показатели качества (CQA) могут быть идентифицированы с помощью итеративного процесса управления рисками для качества и экспериментирования, оценивающего предел изменчивости этих показателей, до достижения которого они могут влиять на качество лекарственного препарата».
«Для усовершенствованного подхода проектного качества должны использоваться методы статистического управления процессами».
5) ICH Q9 «Управление рисками для качества»
В этом руководстве по управлению рисками также рекомендуется статистическое управление процессами и перечисляются примеры контрольных карт, которые должны использовать производители.
«Статистические инструменты могут помогать и облегчать процесс управления рисками для качества. Они могут обеспечить эффективную оценку данных, помочь в определении значимости набора(-ов) данных и облегчить принятие более надежных решений».
Также в этом руководстве приводится перечень некоторых основных статистических инструментов, широко используемых в фармацевтической промышленности:
Например, контрольные карты:
– Приемочные контрольные карты (см. ИСО 7966):
– Контрольные карты с арифметическими средними и предупреждающими границами (см. ИСО 7873);
– Карты кумулятивных сумм (см. ИСО 7871);
– Контрольные карты Шухарта (см. ИСО 8258);
– Карты взвешенных скользящих средних (см. ИСО 8258);
6) ICH Q10 «Фармацевтическая система качества»
В этом руководстве рассматривается идентификация и контроль вариации. В нем также рассматривается постконтроль, обеспечивающий уверенность в процессах и показателях контроля системы.
«Для выполнения потенциальных непрерывных улучшений для уменьшения или контроля вариации определяют её источники, влияющие на показатели процесса и качество продукции».
«Для уверенности в том, что поддерживается состояние управляемости, фармацевтические компании должны планировать и выполнять систему мероприятий по контролю показателей процесса и качества продукции. Эффективная система контроля гарантирует постоянную возможность процессов и показателей контроля давать продукцию желаемого качества и идентифицировать области для непрерывного улучшения. Показатели процесса и система контроля качества продукции должны предоставлять инструменты для измерения и анализа параметров и атрибутов, определенных в стратегии контроля (например, управление данными и статистические инструменты)».
Похожие записи:
Статистические методы при валидации процесса производства
Потенциальные области применения методов управления рисками
Насколько трудно проглотить вашу таблетку? — Руководства, касающиеся разработки таблетированных лекарственных форм
Некоторые соображения по поводу PDE и расчет на примере кумола
Действительно ли ваша калибровка является прямой линией? (с практическим примером)
Калибровка приборов: достаточно ли точен ваш УФ-спектрометр?
Статистика в валидации процессов производства ТЛФ
Индексы сравнения профилей высвобождения и отклика
Подписывайтесь на каналы PHARM COMMUNITY:
Поделитесь с коллегами:
9 коментарів до “Шесть руководств, которые требуют статистического управления процессом”
В предыдущей версии прил. 15 оригинала гласило: In theory the number of process runs carried out and observations made should be sufficient to allow the normal extent of variation and trends to be established and to provide sufficient data for evaluation. Ну не вижу я тут среднюю степень изменчивости))). Увійдіть, щоб відповісти
normal не всегда переводится как нормальный, все зависит от контекста. Пусть автор сам решает, вносить правки в текст или нет. Увійдіть, щоб відповісти
А что подразумевается под normal extent? Каким методом её определяют? (это не стёб, я серьезно) Увійдіть, щоб відповісти
Рассчитывают показатели Ср и Срк согласно ГОСТ Р 50779.44-2001 (обычно по количественному содержанию АФИ). Делают в России это крайне редко даже для валидации техпроцесса. Но истинный практический смысл в этом кроется только при непрерывной посерийной оценке производства технологом (используя карты Шухарта). Увійдіть, щоб відповісти
Да, думаю, что средняя тут будет не совсем корректно. Я бы написал типичная степень изменчивости. По поводу Cp и Cpk – это индексы, оценивающие возможности процесса или проще говоря оценки. А я спрашивал про variation (изменчивость), которая согласно определению выше учитывается при расчете этих оценок. Увійдіть, щоб відповісти
Есть еще седьмой документ – 916 приказ, прил. 15: п. 25…
Теоретически количество выполненных производственных циклов и сделанных наблюдений должно быть достаточным для того, чтобы позволить установить обычную степень изменчивости и тенденции, а также получить необходимое количество данных для оценки.
Можно применить формулировку из текста:
Ничем не отличается от руководства по валидации процесса FDA США.
Вот подумал, что средняя степень изменчивости как-то ближе к корректному варианту, чем обычная степень изменчивости, если мы оперируем понятиями в рамках статистического управления. ИМХО Увійдіть, щоб відповісти
Евгений Филоненко
Спасибо, исправил в соответствии с приказом. Так будет однотипно. Увійдіть, щоб відповісти
Залишити коментар Скасувати відповідь
Щоб відправити коментар вам необхідно авторизуватись.
Про автора
Евгений Филоненко
Фармацевт с опытом работы в регистрационных отделах западных фармкомпаний. Мне интересны новые тенденции и технологии в фармации.
Источник: pharm-community.com