Программа терапевтического использования дает возможность

Терапевтический лекарственный мониторинг основан на определении концентрации лекарственного вещества, его метаболитов или других биологически активных веществ в плазме крови или других тканях организма. Он проводится для контроля за проводимой фармакологической терапией с тем, чтобы концентрация препарата не превысила минимальную токсическую и не была ниже минимальной терапевтической. Терапевтический лекарственный мониторинг обычно проводится при неэффективности фармакотерапии, наличии лекарственных взаимодействий, применении лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном, у лиц с сопутствующими заболеваниями печени и почек, пожилых, детей, пациентов, получающих более 3-5 препаратов. При проведении терапевтического лекарственного мониторинга обычно предполагается, что концентрация препарата или его активного метаболита в плазме крови пропорциональна вызываемому эффекту. Для токсических эффектов лекарственных средств, связанных с передозировкой, также верно предположение о четкой связи концентрации препарата или его метаболитов в плазме крови с вызываемым откликом организма.

Школа РАРЧ «Секреты гормональной стимуляции в программах ВРТ: традиционные и инновационные подходы»

Ключевые слова

Раскрытие информации о конфликте интересов:

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Информация о статье:

Депонировано (дата): 11.04.2020

Принята к публикации: 11.04.2020

Все авторы прочитали и одобрили окончательную рукопись статьи.

Информация о рецензировании:

«Фармакокинетика и Фармакодинамика» благодарит анонимного рецензента (рецензентов) за их вклад в рецензирование этой работы.

Комментарий редакции:

В случае возникновения разночтений в тексте или расхождений в форматировании между pdf-версией статьи и её html-версией приоритет отдаётся pdf-версии.

Для цитирования:

Белоусов Ю.Б., Гуревич К.Г., Сторожаков Г.И. Терапевтический лекарственный мониторинг противовирусных препаратов. Клиническая фармакокинетика. 2004;(1):47-49.

Терапевтический лекарственный мониторинг основан на определении концентрации лекарственного вещества, его метаболитов или других биологически активных веществ в плазме крови или других тканях организма. Он проводится для контроля за проводимой фармакологической терапией с тем, чтобы концентрация препарата не превысила минимальную токсическую и не была ниже минимальной терапевтической. Терапевтический лекарственный мониторинг обычно проводится при неэффективности фармакотерапии, наличии лекарственных взаимодействий, применении лекарственных средств с узким терапевтическим диапазоном, у лиц с сопутствующими заболеваниями печени и почек, пожилых, детей, пациентов, получающих более 3-5 препаратов.

При проведении терапевтического лекарственного мониторинга обычно предполагается, что концентрация препарата или его активного метаболита в плазме крови пропорциональна вызываемому эффекту. Для токсических эффектов лекарственных средств, связанных с передозировкой, также верно предположение о четкой связи концентрации препарата или его метаболитов в плазме крови с вызываемым откликом организма.

Арт-терапия онлайн. Возможности и сложности. Ольга Гаркавец

Противовирусные препараты (интерфероны, ингибиторы вирусной ревертазы, антитела) нашли широкое применение в клинике для лечения ВИЧ, гепатита В и др. вирусных заболеваний. Препараты данной группы обладают различной специфичностью по отношению к разным вирусам.

Их терапевтическое действие проявляется в узком диапазоне концентраций: превышение этих концентраций приводит к развитию токсических эффектов, более низкие концентрации приводят к неэффективности проводимой терапии. Так, при превышении диапазона терапевтических концентраций для ацикловира, что может быть связано как с почечной недостаточностью, так и с индивидуальными особенностями метаболизма/распределения препарата, наблюдаются нейротоксические эффекты [1]. Для ингибиторов вирусной ревертазы доказано наличие четкой связи между концентрацией препарата в крови и вызываемым им эффектом (терапевтический, токсический или отсутствие эффекта) [2]. Поэтому для оптимизации фармакотерапии противовирусных препаратов необходим терапевтический лекарственный мониторинг, позволяющий индивидуально подобрать дозы и режимы введения лекарственных средств данной группы.

В ситуациях, когда необходим терапевтический лекарственный мониторинг противовирусных препаратов, с нашей точки зрения, в первую очередь относятся:

1. Значительная индивидуальная вариация фармакокинетических параметров препаратов. Например, подобная ситуация наблюдается для ацикловира [3].
2. У детей и лиц пожилого возраста. У первых имеются существенные вариации в развитии систем метаболизма и экскреции лекарственных веществ. Практически у всех лиц пожилого возраста имеются заболевания, которые могут изменить фармакокинетические параметры известных лекарственных препаратов или потребовать комплексной терапии, при которой могут возникнуть непредсказуемые лекарственные взаимодействия. Кроме того, с возрастом даже у лиц без заболеваний почек отмечается снижение почечного клиренса креатинина, что характеризует снижение эффективности системы элиминации лекарственных средств.
3. При узком терапевтическом диапазоне лекарственного препарата, что характерно для всех известных в настоящее время противовирусных средств; при высокой вероятности развития побочных эффектов даже при использовании минимальных терапевтических концентраций лекарственного вещества.
4. При беременности, лактации и др. ситуациях, когда необходимо полностью исключить риск развития побочных эффектов лекарственной терапии или же существенно изменяются фармакокинетические параметры препаратов.
5. При нелинейной фармакокинетики препарата, когда нет четкой связи между концентрацией препарата в крови и терапевтическим эффектом. При этом обычно постулируется, что развитие побочных эффектов связано с изменением концентрации препарата в плазме крови или эффекторной ткани.
6. При заболеваниях, изменяющих фармакокинетические параметры лекарственных препаратов: печеночная, почечная, сердечная недостаточность, заболевания желудочно-кишечного тракта.
7. При наличии лекарственных взаимодействий. Так, например, ацикловир взаимодействует с фенитоином и вальпроевой кислотой, что приводит к снижению эффективности как противосудорожной, так и противовирусной терапии [4].

Ниже мы приводим данные по терапевтическому лекарственному мониторингу противовирусных препаратов.

Комбинация интерферона-a и рибофлавина используется в качестве стандартной терапии хронического гепатита С. Для оптимизации дозирования рибофлавина необходимо учитывать массу тела пациентов. Была проведена популяционная оптимизация назначения препарата с учетом веса, роста, пола, клиренса креатинина, возраста пациентов.

Была построена линейная двухкамерная фармакокинетическая модель, описывающая распределение рибофлавина в организме, при этом скорость элиминации препарата была прямопропорциональна клиренсу креатинина. На скорость выведения препарата также незначительно влиял возраст пациентов и их вес.

Показано, что наилучшая согласованность клинических и теоретических данных наблюдается при использовании только веса пациентов. Авторы предлагают использовать данную модель для оптимизации терапии рибофлавином. На 63 больных ими было показано, что применение фармакокинетической оптимизации терапии (на основе терапевтического лекарственного мониторинга) рибофлавином больных хроническим гепатитом С приводит к повышению эффективности противовирусного лечения. Ни в одном случае не было отмечено развитие токсических эффектов рибофлавина, связанных с передозировкой препарата [5].

Была проведена фармакокинетическая оптимизация терапии, основанная на терапевтическом лекарственном мониторинге паливизумаба. Паливизумаб представляет собой человеческие моноклональные антитела к респираторному синциальному вирусу. У детей, имевших контакт с зараженными людьми, необходимо проводить профилактическое лечение антителами с тем, чтобы избежать развития возможных осложнений. Применение эмпирической схемы дозирования паливизумаба в 35% случаев приводит к развитию токсических эффектов препарата. Проведение терапевтического лекарственного мониторинга и последующей оптимизации схемы применения паливизумаба позволило не только полностью избежать развития токсических эффектов препарата, но и сократить затраты на лечение [6].

Основой для фармакокинетической оптимизации терапии противовирусными препаратами является определение кон­центраций лекарственного вещества в различных био­логических жидкостях (кровь, моча, спинномозговая жидкость, амниотическая жидкость и др.) в определен­ные моменты времени после приема препарата. Выбор объекта исследования зависит от многих факторов. В первую очередь, он определяется доступностью иссле­дуемого материала. Как правило, наиболее удобными объектами исследования являются кровь и моча. Исследования уровня концентраций лекарств в крови — наиболее распространенный фармакокинетический подход для оптимизации фармакотерапии еще и пото­му, что фармакокинетические параметры, полученные в этом случае, можно коррелировать с данными биохи­мического анализа крови пациента.

В настоящее время только-только разрабатываются методы определения концентрации противовирусных препаратов в крови. Существует целый ряд методических сложностей, связанных тем, что препараты данной группы находятся в крови в низких концентрациях. При определении концентрации интерферонов необходимо различать эндогенные и экзогенные субстанции. Как правило, для определения концентрации противовирусных препаратов в крови используются радиоиммунные методы и жидкостная хроматография. Требования, предъявляемые к методам анализа в нескольких словах, следующие:

• чувствительность определения,
• экспрессность анализа,
• точность анализа,
• возможность работы с малым объемом биоматериала,
• стоимость анализа.

Иммунологические методы, к безусловным досто­инствам которых можно отнести относительную про­стоту и экспрессность проведения непосредственных измерений, занимают по праву одно из ведущих мест. Однако необходимо знать, что применение подобных методов сопряжено с определенными трудностями: не­обходимы специальная аппаратура и наборы, существу­ющие далеко не для всех лекарственных средств, для которых терапевтический лекарственный мониторинг остро необходим. Кроме этого, стоимость наборов достаточно высока и определение, даже разо­вое, обходится достаточно дорого.

Для правильного определения концентрации того или иного противовирусного препарата в крови не достаточно использовать специфических метод, также необходим процесс подготовки проб для анализа. В основном, процесс подготовки проб для анализа сводится к следующим процедурам:

1. Получение сыворотки крови.
2. Извлечение препарата в удобной для анализа форме (одно- или многократная экстракция препарата химическими растворителями или процесс осаждения белков тем или иным реагентом. В последнем случае необходимо помнить, что при осаждении белков сыво­ротки крови происходит разбавление образца, что вли­яет на чувствительность метода анализа).
3. Сохранение образца в виде сывороточных экстрак­тов, сыворотки крови, упаренных образцов в сухом виде и т.д. для последующего анализа.

Следует помнить, что при проведении фармакоки­нетических исследований некоторые препараты до­вольно быстро подвергаются биотрансформации (окис­лению, гидролизу и т.п.). Исходя из этого, каждый ис­следователь определяет минимальные и максимальные сроки проведения анализа. В процессе разработки ме­тода следует также рассмотреть и исключить (или по возможности стандартизировать) все возможные вари­анты потерь вещества при проведении основных и вспо­могательных операций, чтобы избежать ошибок в ана­лизе.

С нашей точки зрения, с развитием методов определения концентрации противовирусных препаратов, также будут совершенствоваться и методы их терапевтического лекарственного мониторинга. В перспективе можно надеяться, что терапевтический лекарственный мониторинг противовирусных препаратов станет таким же будничным делом, как и мониторинг антиконвульсантов. В связи с Приказом № 494 Министерства Здравоохранения РФ от 22.10.2003 «О совершенствовании деятельности врачей-клинических фармакологов» фармакологическая оптимизация терапии противовирусными препаратами может стать одной из обязанностей врача клинического фармаколога.

Список литературы

1. Linssen-Schuurmans C.D., van Kan E.J., Feith G.W., Uges D.R. — Ther. Drug Monit., 1998. V. 20. N 4. P. 385-386.

2. Van Heeswijk P.P. — Ther. Drug. Monit., 2002. V. 24. N. 3. P. 323-331.

3. Boulieu R., Bastein O., Gaillard S., Flamens C. — Ther. Drug Monit., 1997. V. 19. P. 701-704.

4. Parmeggiani A., Riva R., Posar A., Rossi P.G. — Ther. Drug Monit., 1995. V. 17. P. 312-315.

5. Bruchfeld A., Lindahl K., Schvarcz R., Stahle L. — Ther. Drug. Monit., 2002. V. 24. N. 6. P. 701-708.

6. Zaaijer H.L., Vandenbroucke-Grauls C.M., Frassen E.J. — Ther. Drug Monit., 2002. V. 24. N. 3. P. 444-445.

Источник: www.pharmacokinetica.ru

Терапевтический мониторинг лекарственных средств

Рациональная (оптимальная) фармакотерапия — это максимально эффективная фармакотерапия, проводимая с максимально сниженными финансовыми затратами. Основные принципы рационализации фармакотерапии: максимальное повышение эффективности максимальное снижении финансовых затрат на ее проведение. Для оптимизации фармакотерапии применяют различные диагностические подходы, среди которых основную роль играют лабораторные исследования.

Принципы оптимизации фармакотерапии, реализуемые через лабораторные технологии

1. Принцип, основанный на регистрации биохимических параметров организма , коррелирующих со степенью выраженности терапевтического эффекта данного лекарственного препарата, и сопоставлении величины этих параметров (и, следовательно, терапевтического эффекта ) с вводимой дозой этого лекарственного препарата. Преимущества – простота, относительно низкая стоимость. Недостатки: узкая сфера применения (не на все лекарственные препараты).

Оптимизация фармакотерапии, основанной на регистрации биохимических параметров пациента

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ	БИОХИМИЧЕСКИЕ
ПРЕПАРАТЫ	ПАРАМЕТРЫ
Кальциферол и фосфаты	Кальций, активность щелочной
фосфатазы
Инсулинотерапия СД 1 типа	Глюкоза, гликозилированные
белки
Непрямые антикоагулянты	Протромбиновое время
Прямые антикоагулянты	АЧТВ
(гепарин)
Фармакотерапия	Холестерол, ЛПНП, ЛПВП
атеросклероза

Принципы оптимизации фармакотерапии, реализуемые через лабораторные технологии

2. Принцип основанный на детекции микроорганизмов. Проводится на основе обнаружения микроорганизмов, анализа кривых роста патогенных микробов, либо детекции их генетического материала (ДНК, РНК) в организме пациентов. Используется при назначении антимикробной терапии (выявление микробов или их нуклеиновых кислот, пробы на антибиотикочувствительность) и в мониторинге (детекция кривых роста микробов, либо повторная детекция их нуклеиновых кислот).

Принципы оптимизации фармакотерапии, реализуемые через лабораторные технологии

3. Принцип, основанный на проведении Терапевтического Мониторинга Лекарственных Средств (ТМЛС ). Это повторное количественное определение концентраций в пробах крови пациента лекарственного препарата на протяжении курса проводимой ему фармакотерапии (особенно необходимо в начале курса). Позволяет предсказать выраженность терапевтических (и токсических) эффектов вводимых лекарств, индивидуализировать режим дозирования лекарств. Теоретическая основа проведения ТМЛС: интенсивность фармакодинамических эффектов лекарственных препаратов более тесно коррелирует с их концентрациями в плазме крови, чем с величинами вводимых доз для некоторых препаратов прямая связь доза-эффект отсутствует .

Клинические ситуации, требующие проведения ТМЛС

1. Фармакотерапия лекарственными препаратами, имеющими нелинейную кинетику

Ряд лекарственных препаратов	— теофиллин,
нортриптилин, вальпроевая кислота, фенитоин и др .
имеют линейную зависимость доза-концентрация в
плазме только в пределах определенного диапазона
доз. Выше верхней точки такого диапазона
наблюдается диспропорциональное	повышение в

плазме крови концентрации этих лекарственных препаратов относительно величин вводимых доз, что приводит к выраженным токсическим эффектам. Механизм: быстрое насыщение ферментных систем, метаболизирующих эти препараты.

Варианты зависимости между дозой вводимого лекарственного препарата и его концентрациями в

плазме крови Концентрация (мкг/мл.)

Нелинейная кинетика

Линейная кинетика

Дозы лекарственного препарата (мг/кг)

Клинические ситуации, требующие проведения ТМЛС

Клинические ситуации, требующие проведения ТМЛС

3. При назначении пациенту лекарственных препаратов, обладающих широкой индивидуальной фармакокинетической вариабельностью. Обоснование: Терапевтические дозы лекарств рассчитаны на популяцию в целом (усреднены). Но из-за генетических особенностей способность утилизировать лекарства различается. Пример: уроженцы Востока быстро ацетилируют лекарственный препарат прокаинамид, а пациенты кавказской национальности, наоборот. Поэтому у них выше риск побочный осложнений при терапии аритмий (в частности, лекарственно индуцированная волчанка).

Источник: studfile.net

Фармакомониторинг

Применение лекарственных средств зачастую связано с риском развития нежелательных лекарственных реакций. С целью их предотвращения для большинства известных нам препаратов фармакологи и клиницисты определяют допустимые границы дозирования, в которых лекарство реализует преимущественно полезные свойства, а токсические эффекты напротив – не проявляет. Однако процессы выведения препаратов из организма сильно варьируют у разных пациентов. Индивидуальные отличия в фармакологическом эффекте связаны преимущественно с тем, что к реализации полезного действия препарата имеет отношение в большей степени концентрация лекарственного вещества в крови, нежели его доза. Нередко, при назначении препарата в стандартной дозе его концентрационные значения в крови так и не достигают терапевтического концентрационного уровня, вследствие чего у пациента не происходит ожидаемого полезного действия лекарства. Обратная картина наблюдается при чрезмерном накоплении лекарственного вещества в крови, что может приводить к развитию токсического эффекта препарата и сопровождаться многочисленными нежелательными лекарственными реакциями. Для преодоления этих проблем был разработан достаточно универсальный клинический подход, под названием терапевтический лекарственный мониторинг — комплекс мероприятий по определению концентрации лекарственных веществ в физиологических жидкостях пациентов, с целью подбора оптимальной схемы дозирования, наиболее эффективной для конкретного пациента, и минимизации нежелательных побочных эффектов лекарственного препарата. Главная цель лекарственного мониторинга – фармакокинетический контроль лекарственной терапии. Согласно приказа № 4.94 МЗ РФ от 22.10.2003 г противоэпилептические препараты (антиконвульсанты) были отнесены к перечню препаратов, применение которых следует в обязательном порядке сочетать с мониторингом их концентрации в крови. Персонализация терапии эпилепсии – современная стратегия ведения таких пациентов, которая подразумевает выбор лекарственного препарата в зависимости от индивидуальных параметров больного и особенностей фармакодинамики и фармакокинетики противоэпилептических средств. Международная противоэпилептическая лига в 2008 г. сформулировала некоторые общие показания для проведения терапевтического лекарственного мониторинга при использовании противоэпилептических препаратов:

• Применение при впервые установленной эпилепсии (определение концентрационных значений верхней и нижней границы терапевтического коридора),
• Определение постиктального концентрационного уровня противоэпилептического препарата в плазме крови,
• При выраженных побочных эффектах (определение индивидуального «терапевтического диапазона» пациента и вместе с тем определение «индивидуального токсического порога», оценка индивидуального прогноза лечения)
• Сопровождение процесса отмены лекарственного препарата
• Для определения приверженности лечению (комплаентности)
• Для оптимизации режима дозирования у детей в период фазы роста или у пациентов с резко изменившимся, в силу различных причин, весом
• При колебании стационарной концентрации антиконвульсантов на фоне приема оральных контрацептивов
• При межлекарственных взаимодействиях
• Отсутствие терапевтического эффекта или неудовлетворительный эффект при стандартной терапевтической дозе,
• Выраженные побочные эффекты при стандартной терапевтической дозе препарата,
• При срыве ремиссии без изменения дозы,
• Индивидуальные генетические особенности
• Предполагаемые изменения фармакокинетики, например, у больных пожилого возраста, при риске межлекарственных взаимодействий, беременности;
• Замена противоэпилептического препарата на другую лекарственную форму, или на дженерик;

Существует отработанный метод взятия крови для лекарственного мониторинга под названием стратегия «пик-спад». По этой схеме кровь отбирают двукратно. Первый раз кровь забирают натощак, до приема препарата, во время максимального снижения его стационарной концентрации в крови, непосредственно перед очередным введением препарата.

Считается, что остаточный уровень препарата отображает терапевтическую эффективность лекарственного средства. Второй отбор производится на концентрационном максимуме препарата, который измеряют как правило спустя 2-3 часа после перорального введения, спустя 1 час после внутримышечной инъекции и через 30 мин после внутривенного введения препарата. Предполагается, что по концентрации после приема можно судить о возможных токсических эффектах препарата.

В ФГБНУ «Научный центр неврологии» проводится терапевтический лекарственный мониторинг большинства противоэпилептических препаратов, применяемых в Российской Федерации. При необходимости, интерпретация данных лекарственного мониторинга и адекватная индивидуализация режима дозирования может быть осуществлена с привлечением высококвалифицированных врачей-эпилептологов Центра.

Ниже приведен перечень препаратов, для которых осуществляется процедура лекарственного мониторинга на базе ФГБНУ «Научный центр неврологии» с указанием цены за один анализ:

Терапевтический лекарственный мониторинг
противоэпилептических препаратов

Все исследования осуществляются на современном поверенном хроматографическом и хроматомасс-спектрометрическом оборудовании. Используемые методы количественного анализа метрологически валидированны согласно рекомендациям «Руководства по экспертизе лекарственных средств МЗ РФ» и международному руководству «Guideline on bioanalytical method validation» Европейского агентства лекарственных средств (EMEA).

Источник: www.neurology.ru