Общая фармакопейная статья «Стабильность и сроки годности лекарственных средств. ОФС.1.1.0009.18» («Государственная фармакопея Российской Федерации. XIV издание. Том I»)
к выбору методов и методик изучения стабильности
Должны быть применены валидированные аналитические методики, позволяющие охарактеризовать стабильность. Необходимость проведения повторных испытаний по изучению стабильности и их объем будут зависеть от результатов валидации.
Могут быть применены методы и методики испытаний, регламентированные фармакопейной статьей или нормативной документацией на конкретное лекарственное средство, если они позволяют выявить различия между показателями качества исследуемого лекарственного средства и продуктами его распада (деградации). При этом все возможные примеси и продукты разложения лекарственного средства, образующиеся в ходе процесса изучения стабильности, должны контролироваться.
В случае необходимости допустимо использование других специальных методов исследований, валидированных по отношению к фармакопейным методам.
Вебинар «Современные подходы к фармацевтической разработке лекарственных средств»
Перечень показателей качества, методов их определения и критериев приемлемости, которым должны соответствовать фармацевтическая субстанция или лекарственный препарат, регламентируют спецификации: на выпуск и на срок годности лекарственного средства.
Для каждого конкретного испытания лекарственного средства должны быть определены критерии приемлемости, представляющие собой числовые пределы, интервалы или другие критерии. В случае испытания фармацевтической субстанции критерии приемлемости должны включать верхние пределы содержания отдельных примесей и продуктов разложения, а также пределы их суммарного содержания, установленные исходя из требований по безопасности и/или эффективности.
Особое внимание необходимо обратить на разработку критериев приемлемости при изучении стабильности нового лекарственного средства, изучение стабильности которого проводится впервые. Критерии приемлемости для существующего лекарственного средства следует устанавливать на основании уже имеющейся информации о его стабильности.
Допускаются приемлемые и обоснованные отклонения одних и тех же показателей качества для одного и того же лекарственного средства в спецификации на выпуск и в спецификации на срок годности, основанные на оценке стабильности и наблюдаемых изменениях при хранении.
Любые различия между критериями приемлемости в спецификациях на выпуск и на срок годности лекарственного препарата относительно содержания антимикробных консервантов, должны быть подтверждены обоснованной корреляцией химического состава и эффективности этих консервантов, доказанной на этапе фармацевтической разработки для окончательного состава (за исключением концентрации антимикробного консерванта) лекарственного препарата, предназначенного для обращения на фармацевтическом рынке. Необходимо провести испытания стабильности одной исходной серии лекарственного препарата относительно эффективности антимикробных консервантов (в дополнение к их количественному определению) в течение предполагаемого срока годности независимо от того, имеются ли различия между критериями приемлемости относительно содержания антимикробного консерванта в спецификации, применяемой при выпуске и спецификации, применяемой в течение срока годности.
Стабильность лекарственных средств. Стрессовые испытания стабильности и испытания светостабильности.
При исследовании стабильности лекарственного препарата одновременно с изучением стабильности действующего и вспомогательного веществ оценивают их совместимость.
При необходимости, как часть официальных исследований стабильности, должны быть проведены испытания стабильности лекарственного препарата после его подготовки к применению или после восстановления/разведения, чтобы получить информацию для маркировки лекарственного препарата относительно подготовки к применению, условиям хранения и периоду использования после подготовки к применению или после восстановления/разведения.
При изучении стабильности возможно получение результатов, выходящих за пределы спецификации, называемых «значительными изменениями».
«Значительное изменение фармацевтической субстанции» означает изменение, после которого фармацевтическая субстанция перестает соответствовать спецификации.
«Значительное изменение лекарственного препарата» означает изменение следующих показателей:
— превышение содержания любого продукта разложения (деградации) свыше критерия приемлемости;
— несоответствие критериям приемлемости в отношении внешнего вида, физических свойств и функциональных характеристик (например, цвет, разделение фаз, способность к ресуспендированию, спекаемость (комкование), твердость (прочность), доставка одной дозы аэрозоля при однократном нажатии клапана). Вместе с тем, некоторые изменения физических свойств могут быть прогнозируемы в условиях ускоренных испытаний, например, размягчение суппозиториев, расплавление кремов, частичная потеря адгезии для трансдермальных лекарственных препаратов.
Кроме того, в зависимости от лекарственной формы:
— несоответствие критериям приемлемости по значению «pH»;
— несоответствие критериям приемлемости относительно растворения для 12 единиц дозированного лекарственного средства.
Для изучения стабильности лекарственных средств используют долгосрочные, ускоренные, промежуточные испытания стабильности, а также стрессовые испытания, включая испытания на фотостабильность.
Долгосрочные испытания стабильности лекарственных средств представляют собой испытания по изучению стабильности физических, химических, биологических, биофармацевтических и микробиологических характеристик фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, проводимые в условиях хранения, заявленных в фармакопейной статье или нормативной документации, в период предполагаемого срока годности (предполагаемого периода до проведения повторных испытаний).
Полученные данные долгосрочных испытаний стабильности используют для установления срока годности (периода до проведения повторных испытаний), а также для подтверждения предполагаемого срока годности (периода до проведения повторных испытаний) и условий хранения, предлагаемых (или утвержденных) в маркировке лекарственного средства.
Долгосрочные испытания необходимо проводить в рекомендованной для данного лекарственного средства потребительской упаковке при постоянных верхних (наиболее высоких) показателях температуры и относительной влажности установленного режима хранения в течение всего предполагаемого срока годности (периода до проведения повторных испытаний).
В ряде случаев могут требоваться дополнительные испытания при нижней температуре установленного режима хранения (например, для мягких лекарственных форм, для которых возможны изменения их физико-химического состояния при пониженных температурах).
Ускоренные испытания стабильности лекарственных средств представляют собой испытания, спланированные таким образом, чтобы увеличить скорость химического разложения или физического изменения фармацевтической субстанции или лекарственного препарата посредством создания особенно неблагоприятных условий хранения.
Данные, полученные при ускоренных испытаниях стабильности лекарственного средства, являются, как правило, дополнительными к результатам его долгосрочных испытаний, и могут быть использованы для оценки более отдаленных химических эффектов при долгосрочных испытаниях, а также для оценки влияния кратковременных отклонений от условий хранения, регламентируемых фармакопейной статьей или нормативной документацией, которые могут возникнуть, например, при транспортировании. Результаты исследований при ускоренных испытаниях не всегда позволяют прогнозировать физические изменения.
Промежуточные испытания заключаются в изучении стабильности лекарственного средства в условиях, проводимых при температуре 30 °C и относительной влажности 65%, при которых прогнозируется умеренное повышение скорости/степени химического разложения (деградации) или физических изменений фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, которые предполагается хранить продолжительное время при температуре 25 °C.
Стрессовые испытания представляют собой испытания стабильности лекарственного средства, проводимые в специально созданных стрессовых условиях, как правило, более неблагоприятных, чем условия ускоренных испытаний, с целью исследования вынужденного процесса разложения и установления продуктов и механизмов разложения лекарственного средства.
Стрессовые испытания проводят для оценки наиболее вредного влияния факторов внешней среды (высокие и низкие температуры, влага, кислород и другие компоненты воздуха, свет и т.п.) и зависимости от времени и условий их воздействия.
Стрессовые испытания фармацевтической субстанции — испытания, проводимые с целью оказания помощи в идентификации вероятных продуктов разложения (деградации) фармацевтической субстанции. Изучение продуктов разложения в стрессовых условиях помогает установить пути деградации и стабильность, присущую молекуле, а также подтвердить пригодность аналитических методик, используемых для изучения стабильности, при их разработке и валидации. Характер стрессовых испытаний зависит от конкретной фармацевтической субстанции и вида лекарственной формы лекарственного препарата, для производства которого она предназначена.
Стрессовые испытания фармацевтической субстанции проводят в том случае, если в нормативной документации или научной литературе отсутствуют данные о возможных продуктах ее разложения. Если продукты разложения фармацевтической субстанции известны, например, указаны в фармакопейной статье, нормативной документации или научной литературе, то можно руководствоваться этими данными и стрессовые испытания не проводить. Отдельное изучение определенных продуктов разложения может не понадобиться, если известно, что эти продукты не образуются в условиях ускоренных или долгосрочных испытаний. Если таких данных нет, то необходимо провести стрессовые испытания.
Стрессовые испытания проводят на одной серии фармацевтической субстанции. Должно быть изучено влияние на фармацевтическую субстанцию:
— температур, превышающих температуры при ускоренных испытаниях с последовательным ее повышением на 10 °C (например, 50 °C, 60 °C и т.д.);
— повышенной влажности (например, относительной влажности 75% и выше);
— окисления, при необходимости;
— фотолиза, при необходимости;
— гидролиза в широком интервале значений pH, если действующее вещество находится в виде раствора или суспензии.
Стрессовые испытания лекарственного препарата включают испытания фотостабильности и параметров, специфических для определения лекарственных форм.
Испытание фотостабильности является неотъемлемой частью стрессовых испытаний новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов. Объем исследований лекарственного средства определяется наличием или отсутствием изменений, возникающих в результате влияния света.
Для доказательства того, что воздействие света не приводит к недопустимым изменениям, следует оценить характеристики фотостабильности, присущие новым лекарственным средствам. Как правило, испытание фотостабильности проводят на одной серии продукции. Такие испытания следует повторять, если были внесены определенные изменения, например, в состав, упаковку. Необходимость повторения испытаний зависит от характеристик фотостабильности, определенных первоначально, и от типа внесенных изменений.
Испытание фотостабильности включает, если целесообразно, следующие этапы:
— испытания фармацевтической субстанции;
— испытания лекарственного препарата без первичной упаковки;
— испытания (при необходимости) лекарственного препарата в первичной упаковке;
— испытания (при необходимости) лекарственного препарата во вторичной (потребительской) упаковке.
Объем испытаний фармацевтической субстанции или лекарственного препарата зависит от наличия или отсутствия допустимого изменения по окончании испытания под воздействием света.
План изучения стабильности лекарственного средства может быть полным, предусматривающим испытания образцов по каждому из предусмотренных факторов в каждой точке контроля, и может быть сокращенным. Любой план сокращенных исследований должен позволять адекватно прогнозировать срок годности (период до проведения повторных испытаний) лекарственного средства.
Необходимо учесть потенциальный риск плана сокращенных исследований и установить меньший срок годности (период до проведения повторных испытаний), чем они могли бы быть установлены при проведении полных исследований, вследствие меньшего количества собранных данных.
К планам сокращенных исследований стабильности лекарственных средств относят такие методы, как метод крайних вариантов (брэкетинг) и матричный метод. Планы сокращенных исследований могут быть применены при изучении стабильности большинства типов лекарственных препаратов. При изучении стабильности фармацевтических субстанций матричный метод имеет ограниченную пользу, а метод крайних вариантов вообще не применим.
Метод крайних вариантов (значений) (брэкетинг) предусматривает построение сокращенного плана исследований стабильности лекарственных препаратов таким образом, что испытывают образцы только с крайними (предельными) значениями в ряду определенного фактора во всех временных точках контроля, что и при проведении исследований по полному плану. План предполагает, что стабильность образцов с любыми промежуточными вариантами в ряду определенного фактора приравнивается к стабильности образцов с крайними значениями.
Факторы метода крайних вариантов — это переменные факторы (например, дозировка, размер упаковки и/или объем наполнения), влияние которых на стабильность лекарственного препарата должно быть оценено согласно плану исследований.
Применение метода крайних вариантов считается нецелесообразным, если нельзя показать, что значения дозировки или размеры системы упаковки и/или объемы наполнения, выбранные для испытаний, являются действительно крайними.
Метод крайних вариантов может быть применим для лекарственных препаратов с разной дозировкой, но имеющих идентичный или очень сходный (близкий) состав, например, для:
— капсул с разной дозировкой, полученных путем заполнения одной и той же смесью порошков, содержимое которых имеет разную массу;
— таблеток с разной дозировкой, полученных путем прессования разных количеств одного и того же исходного гранулята;
— растворов для приема внутрь с разной дозировкой, состав которых незначительно отличается только вспомогательными веществами (например, красителями, корригентами вкуса) и др.
При достаточном обосновании метод крайних вариантов можно применять при изучении стабильности лекарственных препаратов с разной дозировкой, в составе которых изменяется соотношение количества фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ. Если же в лекарственных препаратах с разными дозировками использованы разные вспомогательные вещества, то метод крайних вариантов, как правило, не следует применять.
Выбор метода крайних вариантов может быть применим для лекарственных препаратов, имеющих одинаковую систему упаковки (укупорки), при условии, если один фактор (размер упаковки или объем наполнения) варьирует, а второй остается неизменным.
При наличии обоснования метод крайних вариантов можно применять при изучении лекарственных препаратов с одинаковой упаковкой, но разными укупорочными элементами.
В таблице 1 приведен пример плана, предусматривающего применение метода крайних вариантов для лекарственного препарата, представленного в трех дозировках (50, 75 и 100 мг) и в упаковках трех размеров (15, 100 и 500 мл). В данном примере должно быть показано, что размеры упаковок из полиэтилена высокой плотности вместимостью 15 мл и 500 мл действительно представляют крайние значения фактора. Серии для каждой выбранной комбинации должны пройти испытания в каждой точке контроля, как предусмотрено в плане полных исследований.
Таблица 1 — Пример плана, предусматривающего выбор метода крайних вариантов
Источник: e-ecolog.ru
13. ТРЕБОВАНИЯ К ИССЛЕДОВАНИЮ СТАБИЛЬНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ И ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ
13. Примеры планов
199. В таблицах 19 и 20 представлены примеры матричного планирования временных точек в отношении 2 дозировок (S1 и S2). Понятиями «сокращение наполовину» и «сокращение на треть» обозначается степень сокращения по отношению к полному плану. Например, при сокращении наполовину из полного плана исключается каждая 2-я временная точка, при сокращении на одну треть — каждая 3-я.
В результате полного исследования всех комбинаций факторов в некоторых временных точках, указанных в пункте 198 настоящих Требований, в примерах, представленных в таблицах 19 и 20, величина сокращений меньше чем наполовину и одну треть. Указанные примеры предусматривают полное исследование в первой и последней точках и точке, соответствующей 12 месяцам. В связи с этим итоговое сокращение меньше чем наполовину (15/48, а не 24/48) и одну треть (10/48, а не 16/48) соответственно.
Пример матричного планирования точек контроля
для лекарственного препарата с 2 значениями дозировки
(сокращение наполовину)
Точка контроля (месяцы)
Источник: bazanpa.ru
Управление программой изучения стабильности
Учитывая повышенное внимание регуляторных органов к безопасности и эффективности препаратов, часто для того, чтобы новый лекарственный препарат достиг своего целевого рынка требуется не менее 10 лет разработки. Важным элементом этого «жизненного цикла» любого лекарственного препарата является определение его срока годности (то есть стабильности) в различных предполагаемых условиях хранения. В ходе исследований стабильности изучают безопасность и эффективность лекарственного препарата в зависимости от воздействия на него некоторых определенных факторов окружающей среды с течением времени. Для контрактной исследовательской организации (КИО), которая работает по правилам Надлежащей производственной практики (GMP) и чьи спонсоры имеют препараты, представленные на мировом рынке, важно понимать принципы и нормы, действующие для фармацевтической промышленности на международном уровне.
Если препарат предполагается поставлять в разные регионы мира, то очень важно оценить его стабильность для тех климатических зон, в условиях которых будет осуществляться его производство, распределение и применение. Несмотря на то, что в фармацевтической промышленности существуют рекомендуемые климатические зоны для изучения долгосрочной стабильности, для каждой конкретной страны могут потребоваться условия (-е), которые выходят за рамки условий долгосрочного хранения конкретного препарата (см. Таблицу I) (1).
| Таблица I. Условия хранения для каждой климатической зоны. ОВ – относительная влажность. | ||
| Климатическая зона | Условия | Минимальная продолжительность хранения |
| Зона I (умеренная) | 21 ºC ±2 ºC/45 % ОВ ±5 % ОВ | 12 месяцев |
| Зона II (средиземноморская и субтропическая) | 25 ºC ±2 ºC/60 % ОВ ±5 % ОВ | 12 месяцев |
| Зона III (жаркая и сухая) | 30 ºC ±2 ºC/35 % ОВ ±5 % ОВ | 12 месяцев |
| Зона IVA (жаркая и влажная) | 30 ºC ±2 ºC/65 % ОВ ±5 % ОВ | 12 месяцев |
| Зона IVB (жаркая и очень влажная) | 30 ºC ±2 ºC/75 % ОВ ±5 % ОВ | 12 месяцев |
Например, Европа, Япония и США придерживаются своих требований, а также соблюдают требования руководств Международной конференции по гармонизации (ICH). В частности, они соблюдают требования руководства Q1A (R2) «Исследования стабильности новых фармацевтических субстанций и лекарственных препаратов», в котором определен пакет данных по стабильности для новой фармацевтической субстанции или лекарственного препарата, достаточный для регистрационной заявки (2).
Другие страны и регионы не всегда придерживаются этих руководств. Например, в Бразилии, Индии и Китае, а также во многих других странах, существуют свои нормативные требования к исследованиям стабильности.
В дополнение к требованиям отдельных стран, такие организации, как Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ), имеют свои собственные руководства по исследованиям стабильности. ICH в 2006 году д ля климатических зон III и IV отозвала свое руководство Q1F «Пакет данных по стабильности в климатических зонах III и IV для регистрационных заявок». Однако ICH оставила описание условий хранения в климатических зонах III и IV для соответствующих стран, регионов и ВОЗ. Кроме того , если препарат будет использоваться в ветеринарии, то кроме требований Центра ветеринарной медицины (ЦВМ, CVO), Министерства сельского хозяйства США (USDA) или организации Международного сотрудничества по гармонизации технических требований для регистрации ветеринарных препаратов (VICH) к нему могут применяться или не применяться требования любого из перечисленных ранее регуляторных органов.
С учетом нынешних нормативно-правовых предписаний, спонсоры могут требовать от КИО выделять значительно больше ресурсов на проведение программы изучения стабильности, чем в прошлые годы. Рассмотрим следующий пример: несколько лет назад в поддержку лекарственного препарата общего случая достаточным считалось оценить его стабильность при температуре 25 °C ±2 °C/60 % ОВ ±5 % ОВ в течение 12 месяцев (или больше).
Однако в настоящее время также может потребоваться проводить исследования стабильности при температуре 30 °C ±2 °C/65 % ОВ ±5 % ОВ или и те, и другие при 25 °C ±2 °C/60 % ОВ ±5 % ОВ и при 30 °C ±2 °C/65 % ОВ ±5 % ОВ. Также существуют ситуации, когда исследования долгосрочного хранения для лекарственного препарата общего случая должны быть проведены при температуре 30 °C ±2 °C/75 % ОВ ± 5 % ОВ. Кроме исследований в условиях долгосрочного хранения для лекарственных препаратов общего случая также требуется проведение исследований в течение не менее шести месяцев с использованием промежуточных (30 °C ±2 °C/65 % ± 5 % ОВ) и ускоренных (40 °C ±2 °C/75 % ОВ ± 5 % ОВ) условий хранения. Примечание: если были проведены исследования стабильности в долгосрочных условиях при 30 °C ±2 °C/65 % ОВ ± 5 % или 30 °C ± 2 °C/75 % ОВ ± 5 % ОВ, то никаких исследований в промежуточных условиях проводить не требуется (1, 2).
Лекарственные препараты общего случая не единственные препараты, для исследования которых добавляют дополнительные условия хранения. Дополнительные условия также были добавлены и в профили исследования стабильности для лекарственных препаратов, хранящихся в холодильнике.
В соответствии с руководствами ICH, исследование долгосрочного хранения препаратов, хранящихся в холодильнике, должно проводиться при температуре 5 °C ±3 °C в течение не менее 12 месяцев. Исследования в ускоренных условиях проводят при 25 °C ±2 °C/60 % ОВ ± 5 % ОВ в течение не менее шести месяцев (2).
Если руководства ICH не применяются, то такие параметры исследования могут быть, а могут и не быть достаточными. Несмотря на то, что исследования в долгосрочных условия 5 °C ± 3 °C по-прежнему используют, в настоящее время для ускоренного изучения стабильности все чаще используют условия 30 °C ± 2 °C/65% ОВ ± 5 % ОВ или 30 °C ± 2 °C/75 % ОВ ± 5 % ОВ (1). В целом, добавление этих условий обеспечивает оценку препарата с учетом рисков, особенно если это биологический препарат. Что же может потребоваться от КИО при необходимости исследования в дополнительных условиях и дополнительных образцов?
Для соответствия международным правилам изучения стабильности должны соблюдаться фундаментальные положения. Во-первых, должна быть выполнена валидация и квалификация климатических камер. Квалифицированная и валидированная камера должна надлежащим образом пройти квалификацию монтажа, функционирования и эксплуатации, которые должны быть завершены до момента помещения образцов в камеру. В дополнение к валидированному оборудованию, соответствующей требованиям КИО необходимо исправить стандартные операционные процедуры (СОПы) и системы контроля качества. Это позволит более гибко адаптировать условия в камере в случае необходимости хранения различных видов препаратов.
Крайне важно полностью понимать охват любого исследования, то есть, сколько будет получено первичных образцов и образцов для хранения, условия их хранения и ориентация образцов во время хранения. Эти условия определяют, сколько места потребуется для проведения исследования, а с точки зрения снижения риска, дают понимание условий, которые должны быть воспроизведены.
Оценка риска также имеет решающее значение для программы изучения стабильности. Например, наличие нескольких климатических камер с одинаковыми условиями или камер с контрольными образцами с избыточной температурой и влажностью является способами минимизации последствий каких-либо неисправностей механизмов. Такая избыточность предотвращает повторные запуски исследования или проведение дополнительных испытаний для гарантии отсутствия компрометирования данных препарата в результате отклонения заданных параметров условий или неисправности оборудования. Надежная программа мониторинга является основой и должна обеспечивать оценку отклонения температуры или влажности от заданных параметров. В сочетании с правильным графиком профилактического обслуживания, такой мониторинг может помочь избежать потенциальных катастрофических неисправностей механизмов.
И наконец для контроля программы изучения стабильности КИО должна иметь подходящую лабораторную информационную систему (ЛИС). ЛИС должна позволять отслеживать ход всего исследования. Собранные данные должны включать, но не ограничиваться только этим: регистрацию получения образцов, помещение образцов в камеры, интервал отбора образцов и результаты испытаний.
График отбора образцов исследования стабильности с информацией о требуемых условиях и испытаниях должен быть легкодоступен персоналу лаборатории. Также должно обеспечиваться отслеживание исправления количественных показателей. ЛИС должна по мере необходимости уметь генерировать отчеты о состояниях приборов и/или результатах для образцов. Хотя существуют и другие аспекты, необходимые для обеспечения целостности проведения программы изучения стабильности, однако без этих основ она вряд ли будет функционировать оптимально в условиях соответствия международным нормативным требованиям.
Дени Джо Вильямс (Deni Jo Williams), менеджер GMP проектов в MPI Research, государственный колледж, Пенсильвания.
Литература
- WHO, Stability Testing of Active Pharmaceutical Ingredients and Finished Pharmaceutical Products, Technical Report Series 953, Annex 2 (2009).
- ICH, Q1A (R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products (2003).
Похожие записи:
Оценка примесей в лекарственных средствах (часть 3)
Источник: pharm-community.com